Ud over teknologi har syntesen af glykosider altid været af interesse for videnskaben, da det er en meget almindelig reaktion i naturen. Nyere artikler af Schmidt og Toshima og Tatsuta, såvel som mange referencer citeret deri, har kommenteret en bred vifte af syntetiske potentialer.
I syntesen af glykosider kombineres en multisukkerkomponent med nukleofiler, såsom alkoholer, kulhydrater eller proteiner. Hvis en selektiv reaktion med en af hydroxylgrupperne i et kulhydrat er påkrævet, skal alle andre funktioner beskyttes i det første trin. I princippet kan enzymatiske eller mikrobielle processer, på grund af deres selektivitet, erstatte komplekse kemiske beskyttelses- og afbeskyttelsestrin for selektivt at fjerne glykosider i regioner. På grund af alkylglykosiders lange historie er anvendelsen af enzymer i syntesen af glykosider imidlertid ikke blevet grundigt undersøgt og anvendt.
På grund af kapaciteten af egnede enzymsystemer og høje produktionsomkostninger er enzymatisk syntese af alkylpolyglycosider ikke klar til at blive opgraderet til industrielt niveau, og kemiske metoder foretrækkes.
I 1870 rapporterede M.A. Colley syntesen af "acetochlorhydrose" (1, figur 2) ved reaktion af dextrose (glukose) med acetylchlorid, hvilket i sidste ende førte til historien om glycosidsynteseveje.

Tetra-0-acetyl-glucopyranosylhalogenider (acetohaloglucoser) viste sig senere at være nyttige mellemprodukter til stereoselektiv syntese af rene alkylglucosider. I 1879 lykkedes det Arthur Michael at fremstille bestemte, krystalliserbare arylglykosider ud fra Colleys mellemprodukter og phenolater. (Aro-, figur 2).
I 1901 introducerede W. Koenigs og E. Knorr Michaels syntese til en bred vifte af kulhydrater og hydroxyliske aglykoner, da W. Koenigs og E. Knorr introducerede deres forbedrede stereoselektive glycosyleringsproces (figur 3). Reaktionen involverer en SN2-substitution ved det anomere kulstof og forløber stereoselektivt med inversion af konfigurationen, hvilket for eksempel producerer α-glucosid 4 fra β-anomeren af aceobromoglucose-mellemproduktet 3. Koenigs-Knorr-syntesen finder sted i nærvær af sølv- eller kviksølvpromotorer.

I 1893 foreslog Emil Fischer en fundamentalt anderledes tilgang til syntesen af alkylglukosider. Denne proces er nu velkendt som "Fischer-glykosidering" og omfatter en syrekatalyseret reaktion af glykoser med alkoholer. Enhver historisk beretning bør ikke desto mindre også inkludere A. Gautiers første rapporterede forsøg i 1874 på at omdanne dextrose med vandfri ethanol i nærvær af saltsyre. På grund af en misvisende elementaranalyse troede Gautier, at han havde opnået en "diglukose". Fischer demonstrerede senere, at Gautiers "diglukose" faktisk hovedsageligt var ethylglukosid (figur 4).

Fischer definerede strukturen af ethylglucosid korrekt, som det kan ses ud fra den historiske furanosidformel, der er foreslået. Faktisk er Fischer-glykosideringsprodukter komplekse, for det meste ligevægtsblandinger af α/β-anomerer og pyranosid/furanosid-isomerer, som også omfatter tilfældigt forbundne glycosidoligomerer.
Derfor er individuelle molekylære arter ikke lette at isolere fra Fischer-reaktionsblandinger, hvilket har været et alvorligt problem tidligere. Efter en vis forbedring af denne syntesemetode anvendte Fischer efterfølgende Koenigs-Knorr-syntesen til sine undersøgelser. Ved hjælp af denne proces var E. Fischer og B. Helferich de første til at rapportere syntesen af et langkædet alkylglucosid med overfladeaktive egenskaber i 1911.
Allerede i 1893 havde Fischer korrekt bemærket essentielle egenskaber ved alkylglykosider, såsom deres høje stabilitet over for oxidation og hydrolyse, især i stærkt alkaliske medier. Begge egenskaber er værdifulde for alkylpolyglykosider i overfladeaktive anvendelser.
Forskning relateret til glykosideringsreaktionen er stadig i gang, og adskillige interessante veje til glykosider er blevet udviklet i den seneste tid. Nogle af procedurerne til syntese af glykosider er opsummeret i figur 5.
Generelt kan kemiske glykosideringsprocesser opdeles i processer, der fører til komplekse oligomerligevægte i syrekatalyseret glykosyludveksling.

Reaktioner på passende aktiverede kulhydratsubstrater (Fischer-glykosidreaktioner og hydrogenfluorid(HF)-reaktioner med ubeskyttede kulhydratmolekyler) og kinetisk kontrollerede, irreversible og primært stereotaksiske substitutionsreaktioner. En anden type procedure kan føre til dannelsen af individuelle arter snarere end i komplekse blandinger af reaktioner, især når det kombineres med konserveringsgruppeteknikker. Kulhydrater kan efterlade grupper på det ektopiske kulstof, såsom halogenatomer, sulfonyler eller trichloracetimidatgrupper, eller aktiveres af baser før omdannelse til triflatestere.
I det særlige tilfælde af glycosyleringer i hydrogenfluorid eller i blandinger af hydrogenfluorid og pyridin (pyridiniumpoly[hydrogenfluorid]) dannes glycosylfluorider in situ og omdannes glat til glycosider, for eksempel med alkoholer. Hydrogenfluorid har vist sig at være et stærkt aktiverende, ikke-nedbrydende reaktionsmedium; ligevægtsautokondensation (oligomerisering) observeres svarende til Fischer-processen, selvom reaktionsmekanismen sandsynligvis er anderledes.
Kemisk rene alkylglykosider er kun egnede til meget specielle anvendelser. For eksempel er alkylglykosider blevet anvendt med succes i biokemisk forskning til krystallisering af membranproteiner, såsom tredimensionel krystallisering af porin og bakteriorhodopsin i nærvær af octyl β-D-glucopyranosid (yderligere eksperimenter baseret på dette arbejde førte til Nobelprisen i kemi til Deisenhofer, Huber og Michel i 1988).
I løbet af udviklingen af alkylpolyglycosider er stereoselektive metoder blevet anvendt i laboratorieskala til at syntetisere en række modelstoffer og til at studere deres fysisk-kemiske egenskaber. På grund af deres kompleksitet, ustabiliteten af mellemprodukter og mængden og den kritiske natur af procesaffald ville synteser af Koenigs-Knorr-typen og andre beskyttelsesgruppeteknikker skabe betydelige tekniske og økonomiske problemer. Fischer-type processer er forholdsvis mindre komplicerede og lettere at udføre i kommerciel skala og er derfor den foretrukne metode til produktion af alkylpolyglycosider i stor skala.